毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

一、簡(jiǎn)介

毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)研究目的是獲知受試物在毒性試驗(yàn)中不同劑量水平下的全身暴露程度和持續(xù)時(shí)間，預(yù)測(cè)受試物在人體暴露時(shí)的潛在風(fēng)險(xiǎn)（注釋1）。毒代動(dòng)力學(xué)是非臨床毒性試驗(yàn)的重要研究?jī)?nèi)容之一，其研究重點(diǎn)是解釋毒性試驗(yàn)結(jié)果和預(yù)測(cè)人體安全性，而不是簡(jiǎn)單描述受試物的基本動(dòng)力學(xué)參數(shù)特征。

毒代動(dòng)力學(xué)研究需執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）。

毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)通常伴隨毒性試驗(yàn)進(jìn)行，常被稱為伴隨毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。開展研究時(shí)可在所有動(dòng)物或有代表性的亞組或衛(wèi)星組動(dòng)物中進(jìn)行，以獲得相應(yīng)的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

二、試驗(yàn)方法 

毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的基本目的是評(píng)估受試物和/或其代謝物的全身暴露量，常通過適當(dāng)數(shù)量的動(dòng)物和劑量組來開展研究。伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究所用動(dòng)物數(shù)量應(yīng)保證能獲得足夠的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

2.1 試驗(yàn)動(dòng)物選擇

毒性試驗(yàn)中應(yīng)采用合適的動(dòng)物數(shù)和劑量組數(shù)對(duì)全身暴露量進(jìn)行估計(jì)。由于毒性試驗(yàn)中通常采用兩種性別動(dòng)物，暴露測(cè)定也應(yīng)包括兩種性別的動(dòng)物。選擇單性別動(dòng)物時(shí)應(yīng)說明理由。一般情況下，建議受試物的每個(gè)劑量組至少每性別4只動(dòng)物。若有證據(jù)提示受試物在性別間有明顯毒性差異，試驗(yàn)中可選擇敏感性別的動(dòng)物。

2.2 給藥劑量設(shè)計(jì)

毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的給藥方案設(shè)計(jì)應(yīng)完全參照毒性試驗(yàn)研究方案，包括給藥劑量、途徑、動(dòng)物種屬選擇和給藥頻率、周期等。為達(dá)到毒性反應(yīng)的最大暴露，應(yīng)評(píng)估高劑量水平下受試物和/或其代謝物的暴露程度。

2.3 給藥途徑選擇

一般情況下，給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑一致。某些情況下，非臨床試驗(yàn)中可能會(huì)采用與臨床擬用藥方式不同的給藥方式（如不同的給藥途徑、不同制劑）開展毒性試驗(yàn)，此時(shí)應(yīng)依據(jù)暴露量評(píng)估全身暴露是否充分。

三、觀察指標(biāo) 

測(cè)定組織中受試物暴露量的可能情況有：長(zhǎng)半衰期受試物；不完全清除；出現(xiàn)非預(yù)期的毒性靶器官等。

通常情況下，在大動(dòng)物的毒性試驗(yàn)中毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)從主研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物收集，而嚙齒類動(dòng)物的毒性試驗(yàn)中毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可從衛(wèi)星組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物收集。

采集血樣的前提是受試物在血漿中的暴露量與作用靶點(diǎn)或毒性靶點(diǎn)的受試物濃度存在動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，并且受試物容易進(jìn)入動(dòng)物和人的全身系統(tǒng)。若血液中受試物暴露量無法反映靶組織或器官的毒性反應(yīng)時(shí)，則可能需要考慮采用尿液、其他體液、靶組織或器官來測(cè)定受試物濃度。