哮喘作為一種全球范圍內(nèi)高發(fā)的慢性氣道炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫失衡、氣道重塑、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常等多方面因素。由于人體研究的局限性，動(dòng)物哮喘模型成為揭示哮喘病理生理過(guò)程、驗(yàn)證治療靶點(diǎn)及開發(fā)新型藥物不可或缺的實(shí)驗(yàn)工具。通過(guò)模擬人類哮喘的關(guān)鍵特征，動(dòng)物模型為深入理解疾病本質(zhì)提供了可操控的研究平臺(tái)。

　　常用動(dòng)物哮喘模型的構(gòu)建方法

　　1.卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)模型

　　原理：利用OVA作為過(guò)敏原，通過(guò)反復(fù)致敏和激發(fā)誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)，模擬人類過(guò)敏性哮喘的典型特征。

　　方法：

　　小鼠模型：通常采用腹腔注射OVA+鋁佐劑致敏，隨后通過(guò)霧化吸入OVA溶液激發(fā)。

　　大鼠模型：致敏方式類似，但激發(fā)階段可能結(jié)合鼻腔滴注或氣道灌注OVA。

　　特點(diǎn)：操作簡(jiǎn)便、成本低，可誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性（AHR）、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、IgE升高及氣道黏液分泌增加，但無(wú)法完全模擬人類哮喘的慢性炎癥和氣道重塑過(guò)程。

　　2.屋塵螨（HDM）誘導(dǎo)模型

　　原理：屋塵螨是人類哮喘的主要過(guò)敏原之一，其提取物可直接激活氣道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)Th2/Th17混合型炎癥。

　　方法：通過(guò)鼻腔滴注或霧化吸入HDM提取物，連續(xù)多次處理動(dòng)物。

　　特點(diǎn)：更貼近人類哮喘的發(fā)病環(huán)境，可誘導(dǎo)持續(xù)性氣道炎癥和氣道重塑（如平滑肌增生、膠原沉積），但模型穩(wěn)定性受HDM批次差異影響。

　　3.臭氧（O₃）或污染物誘導(dǎo)模型

　　原理：環(huán)境污染物（如臭氧、柴油顆粒物）可破壞氣道屏障功能，激活固有免疫反應(yīng)，模擬非過(guò)敏性哮喘的發(fā)病機(jī)制。

　　方法：動(dòng)物暴露于特定濃度的臭氧或污染物氣體中，結(jié)合過(guò)敏原激發(fā)。

　　特點(diǎn)：適用于研究環(huán)境因素與哮喘的關(guān)聯(lián)，但需嚴(yán)格控制暴露條件以減少動(dòng)物應(yīng)激。

　　4.基因修飾動(dòng)物模型

　　原理：通過(guò)敲除或過(guò)表達(dá)特定基因（如IL-4、IL-13、STAT6），直接干預(yù)免疫信號(hào)通路，揭示關(guān)鍵分子在哮喘中的作用。

　　特點(diǎn)：可精準(zhǔn)定位發(fā)病機(jī)制，但可能因基因補(bǔ)償效應(yīng)或物種差異導(dǎo)致表型與人類不完全一致。

　　動(dòng)物哮喘模型在發(fā)病機(jī)制研究中的應(yīng)用

　　1.免疫機(jī)制解析

　　動(dòng)物模型證實(shí)，Th2細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）是過(guò)敏性哮喘的核心驅(qū)動(dòng)因素。例如，IL-13可直接誘導(dǎo)氣道黏液分泌和上皮下纖維化，而IL-5對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的存活和活化至關(guān)重要。此外，模型還揭示了Th17細(xì)胞和固有淋巴樣細(xì)胞（ILC2）在非過(guò)敏性哮喘中的作用。

　　2.氣道重塑研究

　　長(zhǎng)期OVA或HDM處理可誘導(dǎo)動(dòng)物氣道平滑肌增厚、膠原沉積和杯狀細(xì)胞增生，為研究氣道重塑的分子機(jī)制（如TGF-β、EGFR信號(hào)通路）提供了理想工具。例如，通過(guò)阻斷TGF-β信號(hào)，可顯著減輕模型動(dòng)物的氣道纖維化。

　　3.神經(jīng)-免疫相互作用

　　動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，氣道神經(jīng)肽（如P物質(zhì)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子）可放大炎癥反應(yīng)，而迷走神經(jīng)張力異常與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)神經(jīng)調(diào)節(jié)療法（如抗膽堿能藥物）提供了理論依據(jù)。

　　4.藥物療效評(píng)價(jià)

　　新藥（如生物制劑、小分子抑制劑）需通過(guò)動(dòng)物模型驗(yàn)證其抑制炎癥、降低AHR或逆轉(zhuǎn)氣道重塑的能力。例如，抗IL-4Rα單抗在OVA模型中表現(xiàn)出色，隨后成功轉(zhuǎn)化為臨床治療藥物。

　　挑戰(zhàn)與未來(lái)方向

　　盡管動(dòng)物哮喘模型具有重要價(jià)值，但仍存在局限性：

　　物種差異：動(dòng)物氣道結(jié)構(gòu)與人類存在差異（如小鼠缺乏呼吸性細(xì)支氣管），可能影響結(jié)果外推。

　　模型單一性：現(xiàn)有模型多聚焦于Th2型炎癥，難以完全模擬人類哮喘的異質(zhì)性（如中性粒細(xì)胞型哮喘）。

　　慢性過(guò)程模擬不足：多數(shù)模型僅誘導(dǎo)急性或亞急性炎癥，而人類哮喘常為慢性復(fù)發(fā)性疾病。

　　未來(lái)改進(jìn)方向包括：

　　開發(fā)人源化動(dòng)物模型（如移植人類免疫系統(tǒng)的小鼠）；

　　結(jié)合多組學(xué)技術(shù)（如單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組）解析模型動(dòng)物的氣道微環(huán)境；

　　利用類器官或芯片技術(shù)構(gòu)建體外哮喘模型，補(bǔ)充動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的不足。

　　結(jié)論

　　動(dòng)物哮喘模型作為連接基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的橋梁，通過(guò)模擬人類哮喘的關(guān)鍵病理特征，為揭示發(fā)病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)提供了不可替代的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。隨著模型優(yōu)化和技術(shù)進(jìn)步，其在哮喘研究中的應(yīng)用將更加精準(zhǔn)和深入，最終推動(dòng)個(gè)性化治療策略的發(fā)展。